Aktivierung der Zelle

Molekulare Psychiatrie (2023)Diesen Artikel zitieren

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Entzündungen und Defizite im Sozialverhalten sind mit einer Reihe neuropsychiatrischer Erkrankungen verbunden. Es ist bekannt, dass chronischer Stress, ein Hauptrisikofaktor für Depressionen und andere psychische Erkrankungen, Entzündungsreaktionen und Beeinträchtigungen des Sozialverhaltens verstärkt. Störungen der Mitochondrienfunktion wurden bei chronischen Stressbedingungen festgestellt, die Mechanismen, die mitochondriale Dysfunktion mit stressbedingten Defiziten im Sozialverhalten in Verbindung bringen, sind jedoch nicht genau verstanden. In dieser Studie haben wir herausgefunden, dass chronischer Restraint-Stress (RS) bei Mäusen zu einem signifikanten Anstieg der zellfreien mitochondrialen DNA-Spiegel (cf-mtDNA) im Serum führt und dass eine systemische Behandlung mit Desoxyribonuklease I (DNase I) RS-induzierte soziale Verhaltensdefizite abschwächt. Unsere Ergebnisse zeigten mögliche Rollen der Mitophagie und des mitochondrialen antiviralen Signalproteins (MAVS) bei der Vermittlung chronischer stressbedingter Veränderungen der cf-mtDNA-Spiegel und des Sozialverhaltens. Darüber hinaus haben wir gezeigt, dass die Hemmung des Toll-like-Rezeptors 9 (TLR9) mtDNA-induzierte Defizite im Sozialverhalten abschwächt. Zusammengenommen zeigen diese Ergebnisse, dass die cf-mtDNA-TLR9-Signalübertragung entscheidend für die Vermittlung stressbedingter Defizite im Sozialverhalten ist.

Stressige Erfahrungen gehören zum Alltag, chronische Stresszustände wirken sich jedoch negativ auf unsere Gesundheit und unser Wohlbefinden aus. Chronischer Stress steht im Zusammenhang mit der Pathophysiologie vieler neuropsychiatrischer Erkrankungen, insbesondere bei Angstzuständen, Stimmungsstörungen und posttraumatischer Belastungsstörung (PTBS) [1, 2]. Bei diesen Störungen wurde über erhebliche Beeinträchtigungen des Sozialverhaltens sowie eine Verringerung der sozialen Kognition und sozialen Motivation berichtet [3, 4]. Darüber hinaus haben Studien an Nagetieren Beeinträchtigungen des Sozialverhaltens gezeigt, beispielsweise eine Verringerung der sozialen Interaktion nach chronischen Stressbedingungen [5,6,7,8,9,10,11]. Darüber hinaus sind durch chronischen Stress verursachte Veränderungen im Sozialverhalten mit einer Verringerung von Molekülen verbunden, die eine wichtige Rolle im Erregungs-/Hemmungsgleichgewicht und in der synaptischen Funktion spielen [12,13,14,15]. Der Mechanismus, der chronischen Stress mit Defiziten im Sozialverhalten verknüpft, ist jedoch nicht vollständig verstanden. Es ist bekannt, dass die systemische Verabreichung von Antigenen beim Menschen zu einer Reihe von Verhaltens- und Stimmungsänderungen führt [16,17,18,19,20]. Darüber hinaus sind chronische Stresszustände sowohl in Menschen- als auch in Tiermodellen mit verstärkten Entzündungsreaktionen verbunden [20,21,22,23,24,25,26,27,28]. Bei Nagetieren wurde gezeigt, dass chronischer unvorhersehbarer Stress [20, 21], chronischer Stress bei Jugendlichen [22] und wiederholte soziale Niederlagen [23] einen Anstieg der proinflammatorischen Marker im Zentralnervensystem (ZNS) und in der Peripherie induzieren. Außerdem führten wiederholte soziale Niederlagen zur Infiltration peripherer Monozyten in das Gehirn, was bei Mäusen mit angstähnlichem Verhalten verbunden war [26, 29, 30].

Es ist auch bekannt, dass Stressbedingungen die mitochondrialen Komponenten, die mitochondriale Energieproduktionskapazität und die mitochondriale Morphologie verändern [31,32,33]. Der mitochondrialen DNA (mtDNA) fehlen Histone und wirksame Reparaturmechanismen, weshalb die mtDNA möglicherweise anfälliger für stressbedingte Schäden ist [34,35,36,37]. Dementsprechend fördern Stressbedingungen die Freisetzung von mtDNA aus den Mitochondrien in das Zytosol oder den extrazellulären Raum [35]. Es ist bekannt, dass die zirkulierende zellfreie mtDNA (cf-mtDNA) die Signalübertragung des Toll-like-Rezeptors 9 (TLR9) aktiviert, was zur Aktivierung mehrerer proinflammatorischer Zytokine führt [38]. Es wurde gezeigt, dass chronischer Stress den mtDNA-Spiegel im Blut bei Mäusen erhöht [37, 39]. In klinischen Studien wurden erhöhte mtDNA-Spiegel im Blut bei Personen festgestellt, die entweder den Verlust der Eltern oder Misshandlungen in der Kindheit erlitten hatten und an einer Psychopathologie einschließlich einer schweren Depression litten [40]. Höhere mtDNA im Blut wurden auch bei Personen mit klinischen Symptomen einer Depression gefunden [41,42,43,44] und bei Selbstmordversuchern [45]. Da mtDNA mit Entzündungen assoziiert ist [46,47,48], ist es wichtig, die Rolle von mtDNA bei durch chronischen Stress verursachten Entzündungen und Verhaltenseffekten zu verstehen.

Unter physiologischen Bedingungen sind die Entfernung und Wiederauffüllung der Mitochondrien gut ausbalanciert, um die Mitochondrienfunktion aufrechtzuerhalten [49]. Mitophagie, selektive Autophagie von Mitochondrien, ist ein zellulärer Mechanismus, der beschädigte Mitochondrien eliminiert. Es ist bekannt, dass ein beeinträchtigter Mitophagieprozess zur Freisetzung von mtDNA in das Zytoplasma und in den extrazellulären Raum führt, was zu einer erhöhten Freisetzung proinflammatorischer Zytokine führt [50,51,52,53]. Unter den verschiedenen mitophagiebezogenen Molekülen, die Mitochondrien vor Krankheitserregern und Schäden schützen, ist das mitochondriale antivirale Signalprotein (MAVS) ein integraler Bestandteil der zellulären Stressreaktion [54]. Während MAVS eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung der mitochondrialen Homöostase über Autophagie spielt [55] und an der Ausbreitung antiviraler Reaktionen im Gehirn beteiligt ist [56, 57], kann eine chronische Aktivierung dieses Signalwegs zu einer entzündungsbedingten Pathologie führen [58,59,60, 61].

In der vorliegenden Studie untersuchten wir die Rolle von mtDNA bei der Vermittlung chronischer stressbedingter Zunahmen von Neuroinflammationen und sozialen Verhaltensdefiziten bei Mäusen. Außerdem untersuchten wir, ob die Hemmung der MAVS- und TLR9-Signalwege stressbedingte Veränderungen im Sozialverhalten abschwächen kann.

Erwachsene männliche CD1-Mäuse, männliche C57BL/6 J-Mäuse, männliche TLR9-/- Mäuse (TLR9 ​​KO; Stamm #034449), männliche und weibliche MAVS-/- Mäuse (MAVS KO; Stamm #008634) im Alter von 8 Wochen und deren Alter Passende Wildtyp-Kontrollen (WT) wurden vom Jackson Laboratory erworben. Die Tiere wurden in der Tierstation des University of Texas Health Science Center in Houston oder der Augusta University untergebracht. Die Mäuse wurden in Standardkäfigen aus Polypropylen in einem 12-stündigen Hell-Dunkel-Zyklus gehalten und gehalten (5 Mäuse pro Käfig) in Übereinstimmung mit den Richtlinien des US National Institute of Health, die vom Health Science Center der University of Texas in Houston und Augusta genehmigt wurden Tierschutzrichtlinien der Universität. Mäuse wurden anhand ihres Genotyps Versuchsgruppen zugeordnet. Für die Durchführung der Experimente wurden Mäuse blind und zufällig ausgewählt.

Im RS-Paradigma wurden Mäuse an 21 aufeinanderfolgenden Tagen für 2 Stunden pro Tag in gut belüfteten 50-ml-Falcon-Röhrchen gehalten. Kontrollmäuse wurden unter normalen Bedingungen in den üblichen Käfigen gehalten. Am Tag nach der letzten Fixierungssitzung wurden die Mäuse auf ihr Verhalten getestet.

Mäusen wurde während des RS-Paradigmas zweimal wöchentlich DNase I (100 U; Sigma-Aldrich, MO, USA), RAPA (10 mg/kg; Sigma-Aldrich) oder Vehikel (PBS) intraperitoneal (ip) injiziert.

Mitochondrien wurden aus der Milz von Mäusen, die RS ausgesetzt waren, unter Verwendung eines Mitochondrien-Isolierungskits (#89801; Thermo Fisher Scientific, MA, USA) gemäß den Anweisungen des Herstellers isoliert. mtDNA wurde aus mitochondrialen Pellets unter Verwendung von DNeasy-Blut- und Gewebekits (Qiagen, Hilden, Deutschland) gereinigt. Die DNA-Konzentration und -Reinheit wurden spektrophotometrisch untersucht. Der Endotoxingehalt in den DNA-Proben wurde mithilfe des Limulus-Amöbozyten-Lysat-Assays (Thermo Scientific) bestimmt. Zur mtDNA-Behandlung wurde WT- und TLR9-KO-Mäusen einmal mtDNA (30 µg/Maus; ip) oder Vehikel (PBS) injiziert, und 4 Stunden später wurden Verhaltenstests durchgeführt. Es wurde gezeigt, dass die oben genannte mtDNA-Konzentration eine systemische Entzündung auslöst [62].

Die Gesamt-DNA wurde aus 250 μl Serum unter Verwendung von DNA-Isolierungs-/Reinigungskits (DNeasy Blood and Tissue Kit; Qiagen, Hilden, Deutschland) gemäß dem Protokoll des Herstellers isoliert. Die Menge der mtDNA wurde durch qRT-PCR durch Analyse der mitochondrial kodierten 12 S-ribosomalen RNA und der Cytochrom-C-Oxidase-I-Gene (Cox1) gemessen. Die Primer wurden von Integrated DNA Technologies synthetisiert. MasterCycler (Eppendorf, Westburg, NY, USA) wurde zur Durchführung einer qRT-PCR mit iTaqTM Universal SYBR® Green Supermix (Bio-Rad, CA, USA) verwendet. Die mitochondrialen DNA-Spiegel wurden mithilfe der 18 S-rRNA-Expression an die nuklearen DNA-Spiegel angepasst und mithilfe der ΔCT-Methode analysiert (62, 63).

Mäuse wurden auf ihr Verhalten in einem Raum mit Umgebungstemperatur, Beleuchtung, Druck und Schall getestet. Mäuse wurden eine Stunde vor dem Test an die Verhaltensräume in ihren Heimkäfigen gewöhnt. Alle Verhaltenstests wurden unabhängig von der Behandlung durchgeführt und bewertet.

Der Dreikammertest wurde mit einem Gerät aus klarem Plexiglas® mit den Maßen 19 cm × 45 cm × 22 cm durchgeführt. Zwei Öffnungen ermöglichten den Zugang zu jedem Fach. In den beiden Seitenkammern wurden zwei identische Drahtbehälter platziert. Die Testmaus wurde vertikal in die mittlere Kammer des Geräts gestellt und durfte sich zunächst 5 Minuten lang frei bewegen, um sich daran zu gewöhnen. In einen der Drahtbehälter wurde dann eine nach Alter, Geschlecht und Hintergrund passende fremde Maus eingeführt. Der belüftete Drahtbehälter ermöglichte den Luftaustausch, verhinderte jedoch direkten Körperkontakt. Die Zeit, die die Testmaus in den verschiedenen Kammern (Kammer für fremde Mäuse, mittlere Kammer und leere Kammer) verbrachte, wurde weitere 5 Minuten lang per Video aufgezeichnet.

In diesem Test durfte sich die Testmaus 5 Minuten lang frei durch den gesamten 3-Kammer-Apparat bewegen, um körperlich mit der fremden Maus zu interagieren, deren Alter, Geschlecht und Hintergrund angepasst waren. Die Interaktion zwischen den Mäusen wurde als enger Körperkontakt, Nase-zu-Nase-Schnüffeln, anogenitales Schnüffeln und Fellpflege definiert. Die Zeit der Interaktion (nur durch die Testmaus initiiert) wurde 5 Minuten lang per Video aufgezeichnet und blind bewertet.

Für die Durchflusszytometrieanalyse wurde Mäusevollblut nach Enthauptung unter Narkose in einem Heparinröhrchen (Nr. 366667; BD, NJ, USA) gesammelt. RBC-Lysepuffer wurde hinzugefügt, um RBC aus dem Vollblut gemäß dem Protokoll des Herstellers zu lysieren (#420301; BioLegend, CA, USA). Nach dem Waschen mit PBS wurden die Zellen mit Flussantikörpern, CD11b (Klon M1/70, 1:300), Ly6C (Klon HK1.4, 1:300) von BioLegend, CA, USA und TLR9 (Klon 26C593.2, 1) inkubiert /300) von Novus Biologicals, LLC, CO, USA. Die Zellen wurden mit PBS gewaschen und mit Fixierungspuffer (Affymetrix eBioscience) fixiert. Die Proben wurden im BD FACSAriaII-Gerät analysiert und mit der BD FACSDiva-Software (BD Biosciences, San Jose, CA) analysiert. Zur genauen Identifizierung der positiven Zellpopulationen für jeden Marker wurden Fluoreszenz-Minus-Eins-Kontrollen (FMO) verwendet. Spezifische Marker auf den Zellen wurden als Prozentsatz der Anzahl der gesteuerten Ereignisse angegeben. Die aus einem Fluoreszenzdiagramm abgeleitete mittlere Fluoreszenzintensität wurde verwendet, um den Grad der Zelloberflächenexpression zu untersuchen.

Für die qRT-PCR-Analysen wurden die Gewebe des präfrontalen Kortex (PFC) von Mäusen unmittelbar nach der Enthauptung unter Narkose entnommen, wie aus einem Mausgehirnatlas hervorgeht [21]. Die Gesamt-RNA aus den PFC-Proben wurde mithilfe eines im Handel erhältlichen Kits (SV RNA Isolation, Promega, Madison, WI, USA) isoliert. MasterCycler (Eppendorf, Westburg, NY, USA) wurde zur Durchführung einer qRT-PCR mit iTaqTM Universal SYBR® Green Supermix (Bio-Rad, CA, USA) verwendet. Für Gene spezifische Primer wurden von Integrated DNA Technologies synthetisiert. Das Housekeeping-Gen (Beta2-Mikroglobulin (B2m)) wurde verwendet, um das interessierende Gen zu normalisieren. Eine Liste der verwendeten Primer ist in Tabelle S1 aufgeführt.

Es wurden keine statistischen Methoden verwendet, um die Stichprobengröße vorab zu bestimmen, aber unsere Stichprobengrößen ähnelten denen in früheren Studien [28]. Die Daten wurden als Mittelwert ± SEM dargestellt. Die statistische Analyse erfolgte mithilfe zweiseitiger Student-t-Tests zum Vergleich von Zweigruppen oder einer Varianzanalyse (ANOVA) für Mehrgruppenvergleiche. Der Grubbs-Test wurde durchgeführt, um den signifikanten Ausreißer mithilfe des GraphPad-Online-Rechners [https://www.graphpad.com/quickcalcs/Grubbs1.cfm] zu identifizieren. Bonferronis Post-hoc-Test wurde mit GraphPad Prism 9.0.0 durchgeführt und p < 0,05 wurde als signifikant angesehen.

Um die Rolle von cf-mtDNA bei der Vermittlung RS-induzierter sozialer Verhaltensdefizite zu bestimmen, haben wir zunächst die Konzentrationen von cf-mtDNA im Serum von Mäusen gemessen, die RS ausgesetzt waren. Die Konzentrationen von zwei mtDNA-Genen, der Cytochrom-C-Oxidase-Untereinheit I (Cox1) und dem mitochondrialen 12 S-rRNA-Gen (12 S), wurden untersucht. qPCR-Ergebnisse zeigten einen signifikanten Anstieg der Expression von Cox1 und 12 S im Serum von Mäusen, die RS ausgesetzt waren (Abb. 1A, B). Um die Rolle von cf-mtDNA bei RS-induzierten Veränderungen im Sozialverhalten zu untersuchen, führten wir Dreikammer-Sozialitäts- und gegenseitige soziale Interaktionstests bei Mäusen durch, die während NS- oder RS-Exposition mit DNase I behandelt wurden. Es ist bekannt, dass DNase I cf-mtDNA abbaut [64, 65]. NS-Mäuse verbrachten mehr Zeit in der Kammer mit fremden Mäusen als in der leeren Käfigkammer, wohingegen RS-Mäuse keine Präferenz für eine der beiden Kammern zeigten (Abb. 1C). RS-Mäuse, denen DNase I injiziert wurde, verbrachten jedoch mehr Zeit in der Kammer, in der sich fremde Mäuse befanden, als in der leeren Käfigkammer (Abb. 1C). Im reziproken sozialen Interaktionstest zeigten RS-Mäuse im Vergleich zu NS-Mäusen eine verminderte Interaktion mit einer fremden Maus (Abb. 1D). Interessanterweise schwächte die Behandlung mit DNase I die RS-induzierte Verkürzung der Interaktionszeit bei Mäusen deutlich ab (Abb. 1D). Darüber hinaus fanden wir heraus, dass die Behandlung mit DNase I den RS-induzierten Anstieg der proinflammatorischen Marker iNOS und TNFα im PFC, einer wichtigen Gehirnregion, die am Sozialverhalten beteiligt ist, signifikant abschwächte (Abb. 1E). Diese Ergebnisse legen nahe, dass cf-mtDNA eine entscheidende Rolle bei RS-induzierten Defiziten im Sozialverhalten und Neuroinflammation spielt.

A, B Expression von Serum-mtDNA-Genen (Cox1 und 12 S) in Mäusen, die keinem Stress (NS) oder Zurückhaltungsstress (RS) ausgesetzt waren und mit PBS oder DNase I behandelt wurden. Cox1; Einfaktorielle ANOVA, **p < 0,01 (vs. PBS + NS) und ####p < 0,0001 (vs. PBS + RS), n = 4 pro Gruppe. 12 S; Einfaktorielle ANOVA, *p < 0,05 (vs. PBS + NS) und ##p < 0,01 (vs. PBS + RS), n = 4 pro Gruppe. Die Behandlung mit C, D DNase I schwächte RS-induzierte Defizite im Sozialverhalten ab. C Zeit in der Kammer im Drei-Kammer-Test zur sozialen Interaktion. Zweifaktorielle ANOVA, Kammer (F (2, 81) = 87,81; p < 0,0001); Wechselwirkung (Kammer-X-Behandlung) (F (6, 81) = 6,174; p < 0,0001). *p < 0,05 und ****p < 0,0001 (Mauskammer vs. leere Kammer); n = 7–8 pro Gruppe. D Reziproker sozialer Interaktionstest; Zweifaktorielle ANOVA, Interaktion (Stress x Behandlung) (F (1, 23) = 6,575, p = 0,0173); *p < 0,05 vs. PBS + NS; n = 6–7 pro Gruppe. E-mRNA-Expression proinflammatorischer Zytokine im PFC von RS-Mäusen, die mit PBS oder DNase I behandelt wurden. iNOS; Einfaktorielle ANOVA, *p < 0,05 (vs. PBS + NS) n = 4–5 pro Gruppe. TNFα; Einfaktorielle ANOVA, *p < 0,05 (vs. PBS + NS) n = 4–5 pro Gruppe.

Es ist bekannt, dass eine beeinträchtigte Mitophagie zur Ansammlung dysfunktionaler Mitochondrien und zum Austreten von mtDNA in das Zytosol führt, während die Aktivierung der Mitophagie Entzündungen durch die Beseitigung beschädigter Mitochondrien reduziert [66]. Rapamycin (RAPA) ist ein Aktivator der Autophagie/Mitophagie [67, 68]. Unter Verwendung der mit PBS behandelten Mäuse als Kontrollgruppe untersuchten wir, ob die RAPA-Behandlung RS-induzierte Defizite im Sozialverhalten und einen Anstieg der cf-mtDNA-Spiegel abschwächen kann. Genexpressionsdaten zeigen, dass die RAPA-Behandlung den RS-induzierten Anstieg der Cox1- und 12 S-Spiegel deutlich abschwächte (Abb. 2A, B). Um die Auswirkungen von RAPA auf durch chronischen Stress verursachte Veränderungen im Sozialverhalten zu untersuchen, führten wir Dreikammer-Tests zur Geselligkeit und gegenseitigen sozialen Interaktion bei mit RAPA behandelten Mäusen durch. Mit RAPA injizierte RS-Mäuse verbrachten mehr Zeit in der Kammer, in der fremde Mäuse untergebracht waren, als in der leeren Käfigkammer (Abb. 2C). Darüber hinaus schwächte die RAPA-Behandlung die RS-induzierte Verkürzung der Interaktionszeit bei Mäusen deutlich ab (Abb. 2D).

A, B Expression von Serum-mtDNA-Genen (Cox1 und 12 S) in Mäusen, die keinem Stress (NS) oder Zurückhaltungsstress (RS) ausgesetzt waren und mit PBS oder Rapamycin (RAPA) behandelt wurden. Cox1; Zweifaktorielle ANOVA, Stress (F (1, 12) = 6,493, p = 0,0256); Behandlung (F (1, 12) = 35,32, p < 0,0001) und Interaktion (Stress x Behandlung) (F (1, 12) = 15,55, P = 0,0019); **p < 0,01 (vs. PBS + NS) und ####p < 0,0001 (vs. PBS + RS), n = 4 pro Gruppe. 12 S; Zweifaktorielle ANOVA, Stress (F (1, 12) = 5,953, p = 0,0312); Behandlung (F (1, 12) = 8,141, p = 0,0145) und Interaktion (Stress x Behandlung) (F (1, 12) = 6,258, p = 0,0278); *p < 0,05 (vs. PBS + NS) und #p < 0,05 (vs. PBS + RS), n = 4 pro Gruppe. C, D Die RAPA-Behandlung schwächte RS-induzierte Defizite im Sozialverhalten ab. C Zeit in der Kammer im Drei-Kammer-Test zur sozialen Interaktion. Zweifaktorielle ANOVA, Kammer (F (2, 93) = 172,3, p < 0,0001); Wechselwirkung (Kammer-X-Behandlung) (F (6, 93) = 6,635, p < 0,0001). ****p < 0,0001 (Mauskammer vs. leere Kammer); n = 8–9 pro Gruppe. D Reziproker sozialer Interaktionstest; Zweifaktorielle ANOVA, Behandlung (F (1, 31) = 8,976, p = 0,0053); *p < 0,05 vs. PBS + NS; n = 8–9 pro Gruppe.

MAVS spielt eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung der mitochondrialen Homöostase über Autophagie [55]. Es wurde gezeigt, dass die Aktivierung von MAVS nachgeschaltete Signalmoleküle und Kinasen rekrutiert, was zur Induktion von Typ-1-Interferon (IFN-I)-Proteinen und anderen entzündlichen Zytokinen führt [58,59,60,61, 69, 70]. Unsere frühere Studie hat einen signifikanten Anstieg der Serum-IFNβ-Spiegel bei Mäusen nach RS festgestellt und eine systemische Blockade der IFN-I-Signalübertragung schwächte RS-induzierte Defizite im Sozialverhalten ab [28]. Die Rolle von MAVS bei stressbedingten Veränderungen im Sozialverhalten ist jedoch nicht bekannt. Hier verwendeten wir MAVS-KO-Mäuse, um die MAVS-Funktion bei RS-induzierten Erhöhungen der cf-mtDNA-Spiegel und Defiziten im Sozialverhalten zu untersuchen. Bei männlichen Mäusen schwächte die MAVS-Deletion den RS-induzierten Anstieg der Cox1- und 12 S-Spiegel im Serum signifikant ab (Abb. 3A, B). Darüber hinaus zeigte WT nach RS keine Präferenz für eine der beiden Kammern, wohingegen MAVS-KO-Mäuse, die RS ausgesetzt waren, eine Präferenz für die Kammer zeigten, in der sich fremde Mäuse befanden, als für die leere Käfigkammer (Abb. 3C). In ähnlicher Weise zeigten WT-gestresste Mäuse im Vergleich zu MAVS-KO-Mäusen unter RS-Exposition eine geringere Interaktion mit einer fremden Maus (Abb. 3D). Außerdem fanden wir eine signifikante Abschwächung der RS-induzierten Defizite im Sozialverhalten bei weiblichen MAVS-KO-Mäusen (Abb. S1). Insgesamt legen diese Ergebnisse nahe, dass MAVS eine Schlüsselrolle bei der durch chronischen Stress verursachten Erhöhung der cf-mtDNA-Spiegel und bei Defiziten im Sozialverhalten spielt.

A, B Expression von Serum-mtDNA-Genen (Cox1 und 12 S) in männlichen Wildtyp- (WT) oder MAVS-KO-Mäusen, die keinem Stress (NS) oder Zurückhaltungsstress (RS) ausgesetzt waren. Cox1; Einfaktorielle ANOVA, *p < 0,05 (vs. WT-NS) und #p < 0,05 (vs. WT-RS), n = 4 pro Gruppe. 12 S; Einfaktorielle ANOVA, *p < 0,05 (vs. WT-NS) und #p < 0,05 (vs. WT-RS), n = 4 pro Gruppe. C, D MAVS-Deletion schwächte chronische stressbedingte Defizite im Sozialverhalten ab. C Zeit in der Kammer im Drei-Kammer-Test zur sozialen Interaktion. Zweiwege-ANOVA, Kammer (F (2, 78) = 56,02, P < 0,0001); Interaktion (Kammer-X-Genotyp) (F (4, 78) = 2,672, P = 0,0381). *p < 0,05 (Mauskammer vs. leere Kammer); n = 9–10 pro Gruppe. D Reziproker sozialer Interaktionstest; Einfaktorielle ANOVA, *p < 0,05 vs. WT-NS; n = 9–10 pro Gruppe.

Um festzustellen, ob mtDNA ausreicht, um unter chronischen Stressbedingungen Defizite im Sozialverhalten zu verursachen, verabreichten wir Kontrollmäusen durch chronischen Stress stimulierte mtDNA und untersuchten das Sozialverhalten. Zu diesem Zweck haben wir mtDNA aus RS-Mäusen gereinigt und in WT-Kontrollmäuse injiziert (Abb. 4A). Wir fanden heraus, dass stressexponierte mtDNA im Dreikammer-Geselligkeitstest (Abb. 4B) und im sozialen Interaktionstest (Abb. 4C) bei Kontrollmäusen zu Defiziten im Sozialverhalten führen konnte. mtDNA wird von TLR9 erkannt, was zur Aktivierung proinflammatorischer Signalwege führt [38]. Um die Rolle von TLR9 bei der Vermittlung von mtDNA-induzierten Defiziten im Sozialverhalten zu bestimmen, wurde aus RS-exponierten Mäusen isolierte mtDNA TLR9-KO-Mäusen verabreicht (Abb. 4A). Wir fanden heraus, dass das Fehlen von TLR9 mtDNA-induzierte Defizite im Sozialverhalten abschwächte (Abb. 4B, C). Mithilfe der Durchflusszytometrieanalyse stellten wir fest, dass die TLR9-Expression in Makrophagen nach RS erhöht ist (Abb. 4D – F).

Die A–C-TLR9-Deletion schwächte mtDNA-induzierte Defizite im Sozialverhalten ab. Ein experimenteller Plan. B Zeit in der Kammer im Drei-Kammer-Test zur sozialen Interaktion. Zweifaktorielle ANOVA, Kammer (F (2, 99) = 132,8, p < 0,0001); Wechselwirkung (Kammer-X-Behandlung) (F (6, 99) = 2,609, p = 0,0217). ****p < 0,0001 und *p < 0,05 (Mauskammer vs. leere Kammer); n = 7–10 pro Gruppe. C Reziproker sozialer Interaktionstest; Zweifaktorielle ANOVA, Behandlung (F (1, 32) = 10,55, p = 0,0027), Genotyp (F (1, 32) = 7,809, p = 0,0087). *p < 0,05 vs. WT-PBS; n = 6–10 pro Gruppe. D, E Durchflusszytometrieanalyse, die eine erhöhte TLR9-Expression in Blutmakrophagen von Mäusen zeigt, die Restraint Stress (RS) ausgesetzt waren. D-Gating-Strategie für die Durchflusszytometrie-Analyse für CD11b+ Ly6Chigh-Zellen. E TLR9-Fluoreszenzintensität auf gesteuerten CD11b+ Ly6Chigh-Zellen im Blut von Mäusen ohne Stress (NS) und Zurückhaltungsstress (RS). F Quantifizierte mittlere TLR9-Fluoreszenzintensität, dargestellt im Balkendiagramm. Student-T-Test; *p < 0,05 vs. NS; n = 4 pro Gruppe.

Mithilfe des Zurückhaltungsstressmodells haben wir herausgefunden, dass chronischer Stress die cf-mtDNA-Spiegel erhöht und die Hemmung von MAVS chronische stressbedingte Defizite im Sozialverhalten bei Mäusen abschwächt. Darüber hinaus haben wir gezeigt, dass TLR9 eine entscheidende Rolle bei der Vermittlung von mtDNA-induzierten Defiziten im Sozialverhalten spielt.

Beeinträchtigungen des Sozialverhaltens sind charakteristisch für eine Reihe von neurologischen Entwicklungsstörungen und neuropsychiatrischen Störungen, darunter Autismus-Spektrum-Störung (ASD), Schizophrenie (SCZ) und schwere depressive Störung (MDD). Darüber hinaus ist bekannt, dass Störungen der Mitochondrienfunktion zu Defiziten im Sozialverhalten führen [71, 72]. Kürzlich wurde gezeigt, dass eine erhöhte mitochondriale Aktivität und die damit verbundene verringerte GABAerge Übertragung zu sozialen Verhaltensdefiziten führt [73]. Der hohe Energieverbrauch des Gehirns erfordert, dass Mitochondrien die Metaboliten über den Tricarbonsäurezyklus und ATP durch oxidative Phosphorylierung mobilisieren [71, 72, 74]. Mitochondrien spielen eine wichtige Rolle bei der Plastizität des Gehirns, einschließlich Neurogenese und Neurotransmission [74,75,76,77,78,79]. Daher kann jede Störung der mitochondrialen Homöostase die neuronale Aktivität und Gehirnfunktion einschließlich des Sozialverhaltens beeinflussen.

Erhöhte Plasma-cf-mtDNA-Spiegel wurden bei Suizidversuchen [45] und Patienten mit schwerer depressiver Störung (MDD) berichtet [41]. cf-mtDNA ist Teil von mitochondrialen schädigungsassoziierten molekularen Mustern (DAMPs), die Entzündungsreaktionen hervorrufen können. Es wurde eine Reihe von Mechanismen für die Freisetzung von cf-DNA aus Zellen vorgeschlagen, die in zwei Kategorien eingeteilt werden: Zelltod und aktive Sekretion. Andererseits wird die Clearance von cf-mtDNA entweder durch den Abbau von cf-mtDNA durch zirkulierende DNasen [80] oder durch die Aufnahme von cf-mtDNA durch Zielzellen [81] erleichtert. mtDNA kann je nach Lokalisierung verschiedene proinflammatorische Signalwege über TLR9, cGAS-STING oder den Inflammasomweg auslösen. Zytoslic mtDNA wird von cGAS erkannt, was zur Aktivierung des im endoplasmatischen Retikulum (ER) lokalisierten STING und einer Interferonreaktion führt. In ähnlicher Weise stimuliert zytosolische mtDNA die Inflammasom-Aktivität, was zu erhöhten Spiegeln von proinflammatorischem IL-1 und IL-8 führt. Andererseits wird die ins Blut abgegebene mtDNA von TLR9 erkannt. Wir fanden heraus, dass die systemische Reduktion von cf-mtDNA mithilfe von DNase I die RS-induzierte Neuroinflammation und soziale Verhaltensdefizite signifikant blockierte. Obwohl wir nach chronischer Stressbelastung einen Anstieg der cf-mtDNA festgestellt haben, ist die zelluläre Quelle der mtDNA nicht bekannt. Außerdem ist es wichtig anzumerken, dass unsere Ergebnisse zu den Auswirkungen von DNase I auf das Sozialverhalten aus Experimenten mit einer Dosis DNase I abgeleitet wurden. Zukünftige Studien sollten die Auswirkungen zusätzlicher Dosen von DNase I und anderer Ansätze zur Depletion von mtDNA auf das Sozialverhalten untersuchen Verhalten.

In der vorliegenden Studie haben wir das RS-Paradigma verwendet, um die Auswirkungen von chronischem Stress auf cf-mtDNA-vermittelte Veränderungen von Entzündungsmarkern und Sozialverhalten zu untersuchen. Eine Reihe früherer Studien hat die Auswirkungen von RS auf Angst- und Depressionsverhalten [82,83,84,85], die Gehirnkonnektivität [86, 87], das Hippocampusvolumen [88, 89] und das Sozialverhalten [28, 90] gezeigt ] und kognitive Funktionen [91,92,93,94,95] ähnlich denen, die bei depressiven Probanden beobachtet wurden [96]. Darüber hinaus führte die RS-Exposition bei Nagetieren zu einer anhaltenden, leichten Entzündung, was durch einen Anstieg der peripheren Werte proinflammatorischer Marker gezeigt wurde [28, 97, 98]. Obwohl bekannt ist, dass andere chronische Stressmodelle wie chronischer unvorhersehbarer Stress und sozialer Niederlagenstress Neuroinflammationen und Verhaltensstörungen hervorrufen, sind ihre Auswirkungen auf cf-mtDNA nicht bekannt.

Mitophagie ist ein wichtiger Qualitätskontrollmechanismus, der dysfunktionale Mitochondrien durch Autophagie selektiv eliminiert [99]. Störungen bei der Beseitigung defekter Mitochondrien über die Mitophagie führen zur Akkumulation von mtDNA und einer anschließenden proinflammatorischen Reaktion [100]. Eine Reihe von Studien deuteten auf eine mögliche Rolle der peripheren mtDNA bei der Verknüpfung mitochondrialer Dysfunktion mit systemischen Entzündungen hin [101]. Obwohl der genaue Mechanismus der mtDNA-Freisetzung in den Kreislauf unter chronischen Stressbedingungen derzeit unbekannt ist, glauben wir, dass die Glukokortikoid-Signalübertragung eine ursächliche Rolle bei stressbedingten Veränderungen der mitochondrialen Homöostase spielt. In diesem Zusammenhang wurde in einer In-vitro-Studie an primären menschlichen Fibroblasten ein Anstieg der mtDNA-Extrusion nach einer Dexamethason-Behandlung festgestellt [102]. Die Beeinträchtigungen des Mitophagieprozesses können zu oxidativem Stress und einem verringerten Membranpotential führen [103]. Die durch eine fehlerhafte Mitophagie beschädigten Mitochondrien könnten zur Extrusion von Komponenten wie mtDNA in das Zytosol und in den Kreislauf führen, was zu einer anhaltenden Entzündung führt. Die Auswirkungen von RAPA, einem Inhibitor des Rapamycin-Inhibitors (mTOR) bei Säugetieren, auf das Sozialverhalten wurden in einer Reihe von Studien anhand von ASD-Tiermodellen getestet. Es wurde gezeigt, dass die RAPA-Behandlung soziale Defizite bei Tsc-Mutanten [104] und Cntnap2 −/− [105] Mäusen wiederherstellt. Darüber hinaus verbesserte RAPA die durch Valproinsäure verursachten sozialen Defizite bei Mäusen [106]. Unsere Daten zeigen eine schützende Wirkung von RAPA gegen chronische stressbedingte Defizite im Sozialverhalten. Eine Reihe von Studien hat die Auswirkungen von chronischem Stress auf die mTOR-Signalübertragung untersucht. Es wurde gezeigt, dass chronischer Restraint-Stress (CRS) bei Ratten über 6 Stunden täglich über 21 Tage die mTOR-Spiegel im Hippocampus erhöht [107]. Eine andere Studie an Mäusen, die 21 Tage lang 4 Stunden täglich CRS ausgesetzt waren, ergab jedoch einen Rückgang der Phospho-mTOR/mTOR-Spiegel im Hippocampus [108]. Darüber hinaus spielt die Aktivierung des mTOR-Signalwegs im PFC eine wichtige Rolle für die antidepressive Wirkung von Ketamin [109]. Andererseits schwächte die Hemmung von mTOR kognitive Defizite ab und verringerte die Amyloid-Beta-Spiegel in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit [110]. Diese Studien legen nahe, dass ein Gleichgewicht zwischen mTOR-Aktivierung und -Hemmung für die Neuroplastizität entscheidend ist und dass der Zeitpunkt und die Dauer von Stress eine wichtige Rolle für das Ergebnis spielen.

MAVS befindet sich auf der äußeren Membran der Mitochondrien (OMM) und fördert bekanntermaßen proinflammatorische Signalwege nach Virusinfektionen [60]. Insbesondere führt die MAVS-Aktivierung zu einer mitochondrialen Dysfunktion und der anschließenden Freisetzung von ROS und mtDNA in das Zytosol [111]. Eine Reihe von Mechanismen wie Protein-Protein-Wechselwirkungen, mitochondriale Dynamik und posttranslationale Modifikationen sind an der Regulierung der Expression und/oder Signalübertragung von MAVS beteiligt [112]. Ein solches mitochondriales Protein, das als negativer Regulator von MAVS identifiziert wurde, ist die Nukleotidbindungsdomäne und das Mitglied der Familie, das leucinreiche Wiederholungen enthält, NLRX1 [113]. NLRX1 ist am OMM vorhanden und hemmt MAVS-Interaktionen mit seinen Signalpartnern [114]. Beispielsweise reguliert NLRX1 die infektionsinduzierte IFN-I-Signalübertragung und die IL-6-Produktion in primären MEFs negativ, indem es die Interaktion zwischen MAVS und RIG-I hemmt (115). Es ist zu beachten, dass Moleküle wie Mitofusin 2 [116] und Translokase der Außenmembran 70 (Tom70) [117] ebenfalls als MAVS-Interaktionsproteine ​​identifiziert wurden. Obwohl unsere Studie eine Hemmung stressbedingter Erhöhungen der cf-mtDNA-Spiegel und sozialer Verhaltensdefizite bei MAVS-KO-Mäusen ergab, sind weitere Studien erforderlich, um die Rolle von MAVS-Bindungspartnern bei der Vermittlung stressbedingter Verhaltensänderungen aufzuklären.

TLRs spielen eine wichtige Rolle bei der Regulierung der angeborenen Immunität und Entzündungen. Unter den verschiedenen TLRs ist TLR9 der einzige Rezeptor zum Nachweis von DNA sowie Oligodesoxynukleotiden, die die CpG-Motive enthalten. Daher kann die aus Mitochondrien freigesetzte zellfreie DNA, die reich an unmethylierten CpGs ist, über TLR9 eine Entzündung auslösen [38]. mtDNA bindet an TLR9 durch eine sequenzspezifische Bindung an den N-Terminus der C-förmigen Leucin-reichen Wiederholungsregion von TLR9 [118]. Die Bindung von DNA-Molekülen an jedes Monomer führt zur Dimerisierung von TLR9 [119] und anschließender Interaktion mit dem Adapterprotein Myeloid Differentiation Primary Response 88 (MYD88) [47]. Es ist bekannt, dass die Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) und der Nuclear Factor Kappa-Light-Chain-Enhancer of Activated B Cells (NF-kB) an der TLR9-vermittelten Transkription proinflammatorischer Zytokine beteiligt sind [47]. Obwohl die meisten früheren Studien die Rolle von TLR9 untersucht haben, das in Immunzellen exprimiert wird, wird es auch in nichtimmunen Zellen, einschließlich Neuronen, exprimiert [120]. Eine frühere Studie hat gezeigt, dass ein TLR9-Mangel chronische stressbedingte Veränderungen der proinflammatorischen Zytokine im Serum bei Mäusen blockiert [121]. Darüber hinaus schwächte ein Mangel an TLR9 den stressbedingten Corticosteronspiegel ab, was darauf hindeutet, dass TLR9 für die Hochregulierung des Corticosterons als Reaktion auf chronischen Stress notwendig ist [122].

Zusammenfassend haben wir einen neuen Mechanismus chronischer stressbedingter Defizite im Sozialverhalten aufgedeckt und unsere Ergebnisse zeigten, dass die cf-mtDNA-TLR9-Signalübertragung entscheidend für die Vermittlung stressbedingter Defizite im Sozialverhalten ist (Abb. 5). Eine Einschränkung der vorliegenden Studie besteht darin, dass wir globale KO-Mäuse verwendeten und daher die zelltypspezifische Rolle von TLR9 oder MAVS bei der Vermittlung stressbedingter Verhaltensänderungen nicht bekannt ist. Wir untersuchen derzeit die Rolle der neuronalen vs. immunzellspezifischen Funktion von TLR9 bei Neuroplastizität und Verhalten. Moleküle wie MAVS und mTOR sind die Schlüsselmediatoren stressbedingter mitochondrialer Anomalien. Daher können Verbindungen, die entweder diese Signalwege oder TLR9 modulieren, potenzielle therapeutische Ansätze zur Behandlung von Defiziten im Sozialverhalten darstellen, die bei vielen neuropsychiatrischen Erkrankungen auftreten.

Mitochondriales antivirales Signalprotein (MAVS) spielt eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung der mitochondrialen Homöostase über Autophagie. Die Behandlung mit Rapamycin und die MAVS-Deletion mildern chronische stressbedingte Anstiege der cf-mtDNA im Serum und Defizite im Sozialverhalten. Darüber hinaus mildert die Behandlung mit Desoxyribonuklease I (DNase I) chronische stressbedingte Defizite im Sozialverhalten. mtDNA wird vom Toll-like-Rezeptor 9 (TLR9) in Makrophagen erkannt, was zur Aktivierung proinflammatorischer Signalwege und zu Defiziten im Sozialverhalten führt.

Mahan AL, Ressler KJ. Angstkonditionierung, synaptische Plastizität und die Amygdala: Auswirkungen auf die posttraumatische Belastungsstörung. Trends Neurosci. 2012;35:24–35.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Koenigs M, Grafman J. Posttraumatische Belastungsstörung: Die Rolle des medialen präfrontalen Kortex und der Amygdala. Neurowissenschaftler. 2009;15:540–8.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Nemeroff CB, Vale WW. Die Neurobiologie der Depression: Fortschritte in der Behandlung und Entdeckung neuer Medikamente. J Klinik für Psychiatrie. 2005;66 Suppl 7:5–13.

PubMed Google Scholar

Kennedy DP, Adolphs R. Das soziale Gehirn bei psychiatrischen und neurologischen Störungen. Trends Cogn Sci. 2012;16:559–72.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Sandi C, Haller J. Stress und das soziale Gehirn: Verhaltenseffekte und neurobiologische Mechanismen. Nat Rev Neurosci. 2015;16:290–304.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Beery AK, Kaufer D. Stress, Sozialverhalten und Belastbarkeit: Erkenntnisse von Nagetieren. Neurobiol-Stress. 2015;1:116–27.

Artikel PubMed Google Scholar

von Dawans B, Trueg A, Kirschbaum C, Fischbacher U, Heinrichs M. Akuter sozialer und körperlicher Stress interagieren, um soziales Verhalten zu beeinflussen: die Rolle sozialer Angst. Plus eins. 2018;13:e0204665.

Artikel Google Scholar

Ceccato S, Kettner SE, Kudielka BM, Schwieren C, Voss A. Soziale Präferenzen unter chronischem Stress. Plus eins. 2018;13:e0199528.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Sabanovic M, Liu H, Mlambo V, Aqel H, Chaudhury D. Was es braucht, um an die Spitze zu kommen: der Zusammenhang zwischen chronischem sozialem Stress und sozialer Dominanz. Gehirnverhalten. 2020;10:e01896.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Buchanan TW, Preston SD. Stress führt in unmittelbaren Notsituationen zu prosozialem Handeln. Front Behav Neurosci. 2014;8:5.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Ausleihen AP, Bales NJ, Stover SA, Handa RJ. Chronischer variabler Stress führt bei Mäusen zu geschlechtsspezifischen Veränderungen im Sozialverhalten und der Neuropeptidexpression. Endokrinologie. 2018;159:2803–14.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Woo E, Sansing LH, Arnsten AFT, Datta D. Chronischer Stress schwächt die Konnektivität im präfrontalen Kortex: architektonische und molekulare Veränderungen. Chronischer Stress. 2021;5:24705470211029254.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Seite CE, Coutellier L. Präfrontales erregendes/hemmendes Gleichgewicht bei Stress und emotionalen Störungen: Hinweise auf Überhemmung. Neurosci Biobehav Rev. 2019;105:39–51.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Liston C, Miller MM, Goldwater DS, Radley JJ, Rocher AB, Hof PR, et al. Stressbedingte Veränderungen in der präfrontalen kortikalen dendritischen Morphologie sagen selektive Beeinträchtigungen bei der Verschiebung der Wahrnehmungsaufmerksamkeit voraus. J Neurosci. 2006;26:7870–4.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Chen Y, Zheng Y, Yan J, Zhu C, Zeng X, Zheng S, et al. Stress im frühen Leben führt zu unterschiedlichen Verhaltensweisen im Jugend- und Erwachsenenalter und kann mit einem abnormalen Erregungs-/Hemmungsgleichgewicht des medialen präfrontalen Kortex zusammenhängen. Vordere Neurosci. 2021;15:720286.

Artikel PubMed Google Scholar

Schedlowski M, Engler H, Grigoleit JS. Endotoxin-induzierte experimentelle systemische Entzündung beim Menschen: ein Modell zur Entflechtung der Immun-Gehirn-Kommunikation. Gehirnverhalten Immun. 2014;35:1–8.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Eisenberger NI, Inagaki TK, Mashal NM, Irwin MR. Entzündung und soziale Erfahrung: Eine entzündliche Herausforderung löst zusätzlich zu einer depressiven Stimmung auch das Gefühl sozialer Trennung aus. Gehirnverhalten Immun. 2010;24:558–63.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Brydon L, Harrison NA, Walker C, Steptoe A, Critchley HD. Periphere Entzündungen sind beim Menschen mit einer veränderten Aktivität der Substantia nigra und einer Verlangsamung der Psychomotorik verbunden. Biologische Psychiatrie. 2008;63:1022–9.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Corona AW, Fenn AM, Godbout JP. Kognitive und Verhaltensfolgen einer beeinträchtigten Immunregulation im Alter. J Neuroimmune Pharmacol. 2012;7:7–23.

Artikel PubMed Google Scholar

Munhoz CD, Lepsch LB, Kawamoto EM, Malta MB, Lima Lde S, Avellar MC, et al. Chronischer unvorhersehbarer Stress verstärkt die durch Lipopolysaccharide induzierte Aktivierung des Kernfaktors KappaB im frontalen Kortex und im Hippocampus über die Glukokortikoidsekretion. J Neurosci. 2006;26:3813–20.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Crider A, Feng T, Pandya CD, Davis T, Nair A, Ahmed AO, et al. Ein Mangel an Komplementkomponente-3a-Rezeptoren schwächt die durch chronischen Stress verursachte Monozyteninfiltration und depressives Verhalten ab. Gehirnverhalten Immun. 2018;70:246–56.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Pyter LM, Kelly SD, Harrell CS, Neigh GN. Geschlechtsunterschiede in den Auswirkungen von Stress bei Jugendlichen auf Entzündungsmarker im Gehirn erwachsener Ratten. Gehirnverhalten Immun. 2013;30:88–94.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wohleb ES, Hanke ML, Corona AW, Powell ND, Stiner LM, Bailey MT, et al. Der beta-adrenerge Rezeptor-Antagonismus verhindert angstähnliches Verhalten und Mikroglia-Reaktivität, die durch wiederholte soziale Niederlagen hervorgerufen werden. J Neurosci. 2011;31:6277–88.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Kreisel T, Frank MG, Licht T, Reshef R, Ben-Menachem-Zidon O, Baratta MV, et al. Dynamische mikrogliale Veränderungen liegen stressinduziertem depressivem Verhalten und unterdrückter Neurogenese zugrunde. Mol-Psychiatrie. 2014;19:699–709.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

McKim DB, Patterson JM, Wohleb ES, Jarrett BL, Reader BF, Godbout JP, et al. Die sympathische Freisetzung von Milzmonozyten fördert wiederkehrende Ängste nach wiederholten sozialen Niederlagen. Biologische Psychiatrie. 2016;79:803–13.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Wohleb ES, Patterson JM, Sharma V, Quan N, Godbout JP, Sheridan JF. Durch den Abbau des Interleukin-1-Rezeptors Typ 1 auf Endothelzellen wurde eine stressinduzierte Neuroinflammation abgeschwächt und angstähnliches Verhalten verhindert. J Neurosci. 2014;34:2583–91.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Schreiber G, Piehler J. Die molekulare Basis für funktionelle Plastizität in der Typ-I-Interferon-Signalisierung. Trends Immunol. 2015;36:139–49.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Tripathi A, Whitehead C, Surrao K, Pillai A, Madeshiya A, Li Y, et al. Typ-1-Interferon vermittelt durch chronischen Stress verursachte Neuroinflammation und Verhaltensdefizite über den von der Komplementkomponente 3 abhängigen Signalweg. Mol-Psychiatrie. 2021;26:3043–59.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wohleb ES, Powell ND, Godbout JP, Sheridan JF. Die stressbedingte Rekrutierung von aus dem Knochenmark stammenden Monozyten im Gehirn fördert angstähnliches Verhalten. J Neurosci. 2013;33:13820–33.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wohleb ES, McKim DB, Shea DT, Powell ND, Tarr AJ, Sheridan JF, et al. Die Wiederherstellung der Angstzustände bei stresssensibilisierten Mäusen wird durch den Monozytentransport von der Milz zum Gehirn verursacht. Biologische Psychiatrie. 2014;75:970–81.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Picard M, McEwen BS. Psychischer Stress und Mitochondrien: ein konzeptioneller Rahmen. Psychosom Med. 2018;80:126–40.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Picard M, McEwen BS, Epel ES, Sandi C. Eine energetische Sicht auf Stress: Fokus auf Mitochondrien. Vorderes Neuroendokrinol. 2018;49:72–85.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zemirli N, Morel E, Molino D. Mitochondriale Dynamik unter Basal- und Stressbedingungen. Int J Mol Sci. 2018;19:564.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Chan SR, Blackburn EH. Telomere und Telomerase. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2004;359:109–21.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Yakes FM, Van Houten B. Mitochondriale DNA-Schäden sind in menschlichen Zellen nach oxidativem Stress umfangreicher und bleiben länger bestehen als nukleare DNA-Schäden. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;94:514–9.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Druzhyna NM, Wilson GL, LeDoux SP. Mitochondriale DNA-Reparatur bei Alterung und Krankheit. Mech Aging Dev. 2008;129:383–90.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Picard M, McEwen BS. Psychischer Stress und Mitochondrien: eine systematische Überprüfung. Psychosom Med. 2018;80:141–53.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Nishimoto S, Fukuda D, Sata M. Neue Rollen des Toll-like-Rezeptors 9 bei kardiometabolischen Störungen. Inflamm Regen. 2020;40:18.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Cai N, Chang S, Li Y, Li Q, Hu J, Liang J, et al. Molekulare Signaturen einer schweren Depression. Curr Biol. 2015;25:1146–56.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Tyrka AR, Parade SH, Price LH, Kao HT, Porton B, Philip NS, et al. Veränderungen der mitochondrialen DNA-Kopienzahl und der Telomerlänge mit frühen Widrigkeiten und Psychopathologie. Biologische Psychiatrie. 2016;79:78–86.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Lindqvist D, Wolkowitz OM, Picard M, Ohlsson L, Bersani FS, Fernstrom J, et al. Die zirkulierende zellfreie mitochondriale DNA, nicht jedoch die Kopienzahl der mitochondrialen Leukozyten-DNA, ist bei einer schweren depressiven Störung erhöht. Neuropsychopharmakologie. 2018;43:1557–64.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Chung JK, Lee SY, Park M, Joo EJ, Kim SA. Untersuchung der mitochondrialen DNA-Kopienzahl bei Patienten mit schwerer depressiver Störung. Psychiatrie Res. 2019;282:112616.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Wang Eur Neuropsychopharmacol. 2017;27:751–8.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Humphreys KL, Sisk LM, Manczak EM, Lin J, Gotlib IH. Depressive Symptome sagen eine Veränderung der Telomerlänge und der mitochondrialen DNA-Kopienzahl im Jugendalter voraus. J Am Acad Kinder- und Jugendpsychiatrie. 2020;59:1364–70 e2.

Artikel PubMed Google Scholar

Lindqvist D, Fernstrom J, Grudet C, Ljunggren L, Traskman-Bendz L, Ohlsson L, et al. Erhöhte Plasmaspiegel zirkulierender zellfreier mitochondrialer DNA bei Selbstmordversuchern: Assoziationen mit Hyperaktivität der HPA-Achse. Transl. Psychiatrie. 2016;6:e971.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhong F, Liang S, Zhong Z. Neue Rolle der mitochondrialen DNA als Haupttreiber von Entzündungen und Krankheitsprogression. Trends Immunol. 2019;40:1120–33.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Riley JS, Tait SW, Mitochondriale DNA. bei Entzündungen und Immunität. EMBO Rep. 2020;21:e49799.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Marchi S, Guilbaud E, Tait SWG, Yamazaki T, Galluzzi L. Mitochondriale Kontrolle von Entzündungen. Nat Rev Immunol. 2022;23.159–173.

Pickles S, Vigie P, Youle RJ. Mitophagie und Qualitätskontrollmechanismen bei der Aufrechterhaltung der Mitochondrien. Curr Biol. 2018;28:R170–R85.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhong Z, Umemura A, Sanchez-Lopez E, Liang S, Shalapour S, Wong J, et al. NF-kappaB schränkt die Aktivierung des Inflammasoms durch die Eliminierung beschädigter Mitochondrien ein. Zelle. 2016;164:896–910.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Minton K. Inflammasom: entzündungshemmende Wirkung der Mitophagie. Nat Rev Immunol. 2016;16:206.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Zhong W, Rao Z, Xu J, Sun Y, Hu H, Wang P, et al. Eine fehlerhafte Mitophagie in gealterten Makrophagen fördert das Austreten mitochondrialer DNA aus dem Zytosol, um die STING-Signalübertragung während einer sterilen Leberentzündung zu aktivieren. Alternde Zelle. 2022;21:e13622.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Gkikas I, Palikaras K, Tavernarakis N. Die Rolle der Mitophagie bei der angeborenen Immunität. Frontimmunol. 2018;9:1283.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Ren Z, Ding T, Zuo Z, Xu Z, Deng J, Wei Z. Regulierung der MAVS-Expression und Signalfunktion in der antiviralen angeborenen Immunantwort. Frontimmunol. 2020;11:1030.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Sun X, Sun L, Zhao Y, Li Y, Lin W, Chen D, et al. MAVS hält die mitochondriale Homöostase über Autophagie aufrecht. Zellentdeckung. 2016;2:16024.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hum NR, Bourguet FA, Sebastian A, Lam D, Phillips AM, Sanchez KR, et al. MAVS vermittelt im Gehirn eine schützende Immunantwort auf das Rift-Valley-Fieber-Virus. PLoS Pathog. 2022;18:e1010231.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Cheng J, Liao Y, Xiao L, Wu R, Zhao S, Chen H, et al. Autophagie reguliert die Aktivierung des MAVS-Signals in Mikroglia auf phosphorylierungsabhängige Weise. Zelltod ist unterschiedlich. 2017;24:276–87.

Artikel PubMed Google Scholar

Sun Q, Sun L, Liu HH, Chen X, Seth RB, Forman J, et al. Die spezifische und wesentliche Rolle von MAVS bei antiviralen angeborenen Immunantworten. Immunität. 2006;24:633–42.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Park S, Juliana C, Hong S, Datta P, Hwang I, Fernandes-Alnemri T, et al. Das mitochondriale antivirale Protein MAVS assoziiert mit NLRP3 und reguliert dessen Inflammasomaktivität. J Immunol. 2013;191:4358–66.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Hou F, Sun L, Zheng H, Skaug B, Jiang QX, Chen ZJ. MAVS bildet funktionelle prionähnliche Aggregate, um die antivirale angeborene Immunantwort zu aktivieren und zu verbreiten. Zelle. 2011;146:448–61.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Seth RB, Sun L, Ea CK, Chen ZJ. Identifizierung und Charakterisierung von MAVS, einem mitochondrialen antiviralen Signalprotein, das NF-kappaB und IRF 3 aktiviert. Zelle. 2005;122:669–82.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Zhang L, Deng S, Zhao S, Ai Y, Zhang L, Pan P, et al. Die intraperitoneale Verabreichung mitochondrialer DNA löst über den Toll-like-Rezeptor 9 eine akute Lungenschädigung und eine systemische Entzündung aus. Int J Mol Sci. 2016;17:1425.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Wiersma M, van Marion DMS, Bouman EJ, Li J, Zhang D, Ramos KS, et al. Zellfreie zirkulierende mitochondriale DNA: ein potenzieller blutbasierter Marker für Vorhofflimmern. Zellen. 2020;9:1159.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Weber C, Jenke A, Chobanova V, Yazdanyar M, Chekhoeva A, Eghbalzadeh K, et al. Das Targeting zellfreier DNA durch DNase I verringert endotheliale Dysfunktion und Entzündung in einem Rattenmodell für kardiopulmonalen Bypass. Sci Rep. 2019;9:19249.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ershova E, Sergeeva V, Klimenko M, Avetisova K, Klimenko P, Kostyuk E, et al. Die zirkulierende zellfreie DNA-Konzentration und die DNase-I-Aktivität des peripheren Blutplasmas verändern sich im Falle einer Schwangerschaft mit intrauteriner Wachstumsbeschränkung im Vergleich zur normalen Schwangerschaft. Biomed Rep. 2017;7:319–24.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Rodriguez-Nuevo A, Zorzano A. Die Wahrnehmung mitochondrialer DAMPs durch nichtimmune Zellen. Zellstress. 2019;3:195–207.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Villa-Cuesta E, Holmbeck MA, Rand DM. Rapamycin erhöht die mitochondriale Effizienz durch mtDNA-abhängige Neuprogrammierung des mitochondrialen Stoffwechsels in Drosophila. J Cell Sci. 2014;127:2282–90.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Jiang J, Jiang J, Zuo Y, Gu Z. Rapamycin schützt die Mitochondrien vor oxidativem Stress und Apoptose in einem Rattenmodell der Parkinson-Krankheit. Int J Mol Med. 2013;31:825–32.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Fang R, Jiang Q, Zhou X, Wang C, Guan Y, Tao J, et al. MAVS aktiviert TBK1 und IKKepsilon über TRAFs in NEMO-abhängiger und unabhängiger Weise. PLoS Pathog. 2017;13:e1006720.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Kawai T., Takahashi K., Sato S., Coban C., Kumar H., Kato H. et al. IPS-1, ein Adapter, der die RIG-I- und Mda5-vermittelte Typ-I-Interferon-Induktion auslöst. Nat Immunol. 2005;6:981–8.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Hollis F, van der Kooij MA, Zanoletti O, Lozano L, Canto C, Sandi C. Mitochondriale Funktion im Gehirn verbindet Angst mit sozialer Unterordnung. Proc Natl Acad Sci USA. 2015;112:15486–91.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hollis F, Kanellopoulos AK, Bagni C. Mitochondriale Dysfunktion bei Autismus-Spektrum-Störung: klinische Merkmale und Perspektiven. Aktuelle Meinung Neurobiol. 2017;45:178–87.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Kanellopoulos AK, Mariano V, Spinazzi M, Woo YJ, McLean C, Pech U, et al. Aralar bindet GABA in hyperaktive Mitochondrien, was zu Defiziten im Sozialverhalten führt. Zelle. 2020;180:1178–97 e20.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Vos M, Lauwers E, Verstreken P. Synaptische Mitochondrien bei der synaptischen Übertragung und Organisation von Vesikelpools bei Gesundheit und Krankheit. Vordere synaptische Neurosci. 2010;2:139.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Kann O, Kovacs R. Mitochondrien und neuronale Aktivität. Am J Physiol Zellphysiologie. 2007;292:C641–57.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Khacho M, Slack RS. Mitochondriale Dynamik bei der Regulierung der Neurogenese: von der Entwicklung bis zum erwachsenen Gehirn. Entwickler Dyn. 2018;247:47–53.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Li Z, Okamoto K, Hayashi Y, Sheng M. Die Bedeutung dendritischer Mitochondrien für die Morphogenese und Plastizität von Stacheln und Synapsen. Zelle. 2004;119:873–87.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Raefsky SM, Mattson MP. Adaptive Reaktionen neuronaler Mitochondrien auf bioenergetische Herausforderungen: Rollen bei Neuroplastizität und Krankheitsresistenz. Free Radic Biol Med. 2017;102:203–16.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Schwarz TL. Mitochondrialer Handel mit Neuronen. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013;5:a011304.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Oka T., Hikoso S., Yamaguchi O., Taneike M., Takeda T., Tamai T. et al. Mitochondriale DNA, die der Autophagie entweicht, verursacht Entzündungen und Herzversagen. Natur. 2012;485:251–5.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zanini G, De Gaetano A, Selleri V, Savino G, Cossarizza A, Pinti M, et al. Mitochondriale DNA und Bewegung: Auswirkungen auf Gesundheit und Verletzungen im Sport. Zellen. 2021;10:2575.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Suvrathan A, Tomar A, Chattarji S. Auswirkungen von chronischem und akutem Stress auf das Verhalten von Ratten im Zwangsschwimmtest. Stress. 2010;13:533–40.

Artikel PubMed Google Scholar

Ulloa JL, Castaneda P, Berrios C, Diaz-Veliz G, Mora S, Bravo JA, et al. Vergleich des Antidepressivums Sertralin mit unterschiedlichen Depressionsverhaltensweisen, die durch Zurückhaltungsstress und wiederholte Corticosteron-Verabreichung hervorgerufen werden. Pharmacol Biochem Verhalten. 2010;97:213–21.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Chiba S, Numakawa T, Ninomiya M, Richards MC, Wakabayashi C, Kunugi H. Chronischer Zwangsstress verursacht angst- und depressive Verhaltensweisen, reguliert die Glukokortikoidrezeptor-Expression herunter und schwächt die Glutamatfreisetzung ab, die durch den aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktor im präfrontalen Kortex induziert wird . Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatrie. 2012;39:112–9.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Bogdanova OV, Kanekar S, D'Anci KE, Renshaw PF. Einflussfaktoren auf das Verhalten beim Zwangsschwimmtest. Physiol. Verhalten. 2013;118:227–39.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Henckens MJ, van der Marel K, van der Toorn A, Pillai AG, Fernandez G, Dijkhuizen RM, et al. Stressbedingte Veränderungen in großen Funktionsnetzwerken des Nagetiergehirns. Neuroimaging. 2015;105:312–22.

Artikel PubMed Google Scholar

Seewoo BJ, Hennessy LA, Feindel KW, Etherington SJ, Croarkin PE, Rodger J. Validierung des chronischen Restraint-Stress-Modells bei jungen erwachsenen Ratten zur Untersuchung von Depressionen mittels longitudinaler multimodaler MRT-Bildgebung. eNeuro. 2020;7(4):ENEURO.0113-20.2020.

Alemu JL, Elberling F, Azam B, Pakkenberg B, Olesen MV. Die Elektrokrampfbehandlung verhindert eine durch chronischen Zwangsstress verursachte Atrophie der Hippocampusformation – eine stereologische Studie. Gehirnverhalten. 2019;9:e01195.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Lee T, Jarome T, Li SJ, Kim JJ, Helmstetter FJ. Chronischer Stress reduziert selektiv das Hippocampusvolumen bei Ratten: eine longitudinale Magnetresonanztomographie-Studie. Neuroreport. 2009;20:1554–8.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Park MJ, Seo BA, Lee B, Shin HS, Kang MG. Stressbedingte Veränderungen der sozialen Dominanz werden durch die Phosphorylierung des Glutamatrezeptors vom AMPA-Typ im medialen präfrontalen Kortex skaliert. Sci Rep. 2018;8:15008.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Bowman RE, Beck KD, Luine VN. Auswirkungen von chronischem Stress auf das Gedächtnis: Geschlechtsunterschiede in der Leistung und monoaminergen Aktivität. Horm Verhalten. 2003;43:48–59.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Wang Y, Kan H, Yin Y, Wu W, Hu W, Wang M, et al. Schützende Wirkung von Ginsenosid Rg1 auf durch chronischen Zwangsstress verursachte Lern- und Gedächtnisstörungen bei männlichen Mäusen. Pharmacol Biochem Verhalten. 2014;120:73–81.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Huang P, Li C, Fu T, Zhao D, Yi Z, Lu Q, et al. Flupirtin mildert bei männlichen Mäusen die durch chronischen Zwangsstress verursachten kognitiven Defizite und die Hippocampus-Apoptose. Behav Brain Res. 2015;288:1–10.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Woo H, Hong CJ, Jung S, Choe S, Yu SW. Chronischer Zwangsstress führt zu Gedächtnisdefiziten im Hippocampus, indem er die Insulinsignalisierung beeinträchtigt. Mol Brain. 2018;11:37.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Chen Y, Mao Y, Zhou D, Hu Behav Brain Res. 2010;212:49–55.

Artikel PubMed Google Scholar

Wang Q, Timberlake MA 2nd, Prall K, Dwivedi Y. Die jüngsten Fortschritte bei Tiermodellen der Depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatrie. 2017;77:99–109.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Miller ES, Apple CG, Kannan KB, Funk ZM, Plazas JM, Efron PA, et al. Chronischer Stress führt zu anhaltenden, leichten Entzündungen. Bin J Surg. 2019;218:677–83.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhu Y, Klomparens EA, Guo S, Geng Neurol Res. 2019;41:762–9.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Palikaras K, Lionaki E, Tavernarakis N. Mechanismen der Mitophagie in der zellulären Homöostase, Physiologie und Pathologie. Nat Cell Biol. 2018;20:1013–22.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Rai P, Roy JK. Rab11 reguliert den Mitophagie-Signalweg von Parkin und Pink1 im Drosophila-Modell der Parkinson-Krankheit. Biochem Biophys Res Commun. 2022;626:175–86.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Newman LE, Shadel GS. Mitochondriale DNA-Freisetzung bei der Signalübertragung des angeborenen Immunsystems. Annu Rev Biochem. 2023;92.299–332.

Trumpff C, Marsland AL, Basualto-Alarcon C, Martin JL, Carroll JE, Sturm G, et al. Akuter psychischer Stress erhöht die zirkulierende zellfreie mitochondriale DNA im Serum. Psychoneuroendokrinologie. 2019;106:268–76.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Nakahira K, Haspel JA, Rathinam VA, Lee SJ, Dolinay T, Lam HC, et al. Autophagie-Proteine ​​regulieren angeborene Immunantworten, indem sie die durch das NALP3-Inflammasom vermittelte Freisetzung mitochondrialer DNA hemmen. Nat Immunol. 2011;12:222–30.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Sato A, Kasai S, Kobayashi T, Takamatsu Y, Hino O, Ikeda K, et al. Rapamycin kehrt beeinträchtigte soziale Interaktion in Mausmodellen des Tuberkulose-Komplexes um. Nat Commun. 2012;3:1292.

Artikel PubMed Google Scholar

Xing X, Zhang J, Wu K, Cao B, Li X, Jiang F, et al. Die Unterdrückung des Akt-mTOR-Signalwegs rettete das Sozialverhalten bei Mäusen mit Cntnap2-Mangel. Sci Rep. 2019;9:3041.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Kotajima-Murakami H, Kobayashi T, Kashii H, Sato A, Hagino Y, Tanaka M, et al. Auswirkungen von Rapamycin auf soziale Interaktionsdefizite und Genexpression bei Mäusen, die in der Gebärmutter Valproinsäure ausgesetzt waren. Mol Brain. 2019;12:3.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Polman JA, Hunter RG, Speksnijder N, van den Oever JM, Korobko OB, McEwen BS, et al. Glukokortikoide modulieren den mTOR-Signalweg im Hippocampus: unterschiedliche Wirkungen je nach Stresshistorie. Endokrinologie. 2012;153:4317–27.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Luo YF, Ye XX, Fang YZ, Li MD, Xia ZX, Liu JM, et al. Der mTORC1-Signalweg vermittelt den durch chronischen Stress verursachten Synapsenverlust im Hippocampus. Front Pharmacol. 2021;12:801234.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Li N, Lee B, Liu RJ, Banasr M, Dwyer JM, Iwata M, et al. Die mTOR-abhängige Synapsenbildung liegt der schnellen antidepressiven Wirkung von NMDA-Antagonisten zugrunde. Wissenschaft. 2010;329:959–64.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Spilman P, Podlutskaya N, Hart MJ, Debnath J, Gorostiza O, Bredesen D, et al. Die Hemmung von mTOR durch Rapamycin beseitigt kognitive Defizite und senkt den Amyloid-Beta-Spiegel in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit. Plus eins. 2010;5:e9979.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Valdes-Aguayo JJ, Garza-Veloz I, Badillo-Almaraz JI, Bernal-Silva S, Martinez-Vazquez MC, Juarez-Alcala V, et al. Mitochondrien und mitochondriale DNA: Schlüsselelemente bei der Pathogenese und Verschlimmerung des durch COVID-1 verursachten Entzündungszustands Medizin. 2021;57:9

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Jacobs JL, Coyne CB. Mechanismen der MAVS-Regulation an der Mitochondrienmembran. J Mol Biol. 2013;425:5009–19.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Moore CB, Bergstralh DT, Duncan JA, Lei Y, Morrison TE, Zimmermann AG, et al. NLRX1 ist ein Regulator der mitochondrialen antiviralen Immunität. Natur. 2008;451:573–7.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Refolo G, Vescovo T, Piacentini M, Fimia GM, Ciccosanti F. Mitochondriales Interaktom: ein Fokus auf antivirale Signalwege. Front Cell Dev Biol. 2020;8:8.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Allen IC, Moore CB, Schneider M, Lei Y, Davis BK, Scull MA, et al. Das NLRX1-Protein schwächt Entzündungsreaktionen auf eine Infektion, indem es die Signalwege RIG-I-MAVS und TRAF6-NF-kappaB stört. Immunität. 2011;34:854–65.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Yasukawa K, Oshiumi H, Takeda M, Ishihara N, Yanagi Y, Seya T, et al. Mitofusin 2 hemmt die mitochondriale antivirale Signalübertragung. Sci-Signal. 2009;2:ra47.

Artikel PubMed Google Scholar

Liu XY, Wei B, Shi HX, Shan YF, Wang C. Tom70 vermittelt die Aktivierung des Interferon-Regulationsfaktors 3 auf Mitochondrien. Zellauflösung 2010;20:994–1011.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Ohto U, Shibata T, Tanji H, Ishida H, Krayukhina E, Uchiyama S, et al. Strukturelle Grundlagen von CpG und inhibitorischer DNA-Erkennung durch Toll-like-Rezeptor 9. Natur. Rev. 2015;520:702–5.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Ohto U, Ishida H, Shibata T, Sato R, Miyake K, Shimizu T. Der Toll-like-Rezeptor 9 enthält zwei DNA-Bindungsstellen, die kooperativ funktionieren, um die Dimerisierung und Aktivierung des Rezeptors zu fördern. Immunität. 2018;48:649–58 e4.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Shintani Y, Drexler HC, Kioka H, ​​Terracciano CM, Coppen SR, Imamura H, et al. Der Toll-like-Rezeptor 9 schützt nichtimmune Zellen vor Stress, indem er die mitochondriale ATP-Synthese durch die Hemmung von SERCA2 moduliert. EMBO Rep. 2014;15:438–45.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Xiang Y, Yan H, Zhou J, Zhang Q, Hanley G, Caudle Y, et al. Die Rolle des Toll-like-Rezeptors 9 bei der durch chronischen Stress induzierten Apoptose in Makrophagen. Plus eins. 2015;10:e0123447.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Li H, Zhao J, Chen M, Tan Y, Yang X, Caudle Y, et al. Der Toll-like-Rezeptor 9 ist für die durch chronischen Stress verursachte Immunsuppression erforderlich. Neuroimmunmodulation. 2014;21:1–7.

Artikel PubMed Google Scholar

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Die Autoren danken für die finanzielle Unterstützung durch Zuschüsse des US National Institute of Health/National Institute of Mental Health (NIMH) (MH120876, MH121959 und MH128771) sowie für den Merit Review Award (BX004758) des Department of Veterans Affairs, Veterans Health Administration, Office von Forschung und Entwicklung, biomedizinische Laborforschung und Entwicklung bis hin zu AP. Die Inhalte geben nicht die Ansichten des Department of Veterans Affairs oder der Regierung der Vereinigten Staaten wieder. AP dankt dem Louis A Faillace Endowed Chair in Psychiatry für die finanzielle Unterstützung.

Programm zur Pathophysiologie neuropsychiatrischer Störungen, Faillace Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, The University of Texas Health Science Center in Houston (UTHealth), Houston, TX, USA

Ashutosh Tripathi, Alona Bartosh, Carl Whitehead und Anilkumar Pillai

Abteilung für Psychiatrie und Gesundheitsverhalten, Augusta University, Augusta, GA, USA

Anilkumar Pillai

Charlie Norwood VA Medical Center, Augusta, GA, USA

Anilkumar Pillai

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AP hat die Forschung entworfen. AT, AB und CW führten die Experimente durch und analysierten die Daten. AT hat den ersten Manuskriptentwurf erstellt. AP hat das Manuskript bearbeitet. Alle Autoren hatten die Möglichkeit, das endgültige Manuskript zu überprüfen und Beiträge dazu zu leisten.

Korrespondenz mit Anilkumar Pillai.

AP erhielt präklinische Forschungsunterstützung von ACADIA Pharmaceuticals.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Tripathi, A., Bartosh, A., Whitehead, C. et al. Die Aktivierung des zellfreien mtDNA-TLR9-Signals vermittelt chronische stressbedingte Defizite im Sozialverhalten. Mol Psychiatrie (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-023-02189-7

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Eingegangen: 27. Oktober 2022

Überarbeitet: 10. Juli 2023

Angenommen: 13. Juli 2023

Veröffentlicht: 01. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-023-02189-7

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